Der holprige Weg zur Behandlung von Multipler Sklerose mit Stammzellen

Danielle kam 2021 als freiberufliche Wissenschaftsautorin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 an der Yale University und ist derzeit Postdoktorandin bei Weill Cornell Medicine.

Bei manchen Menschen beginnen die Anfälle plötzlich und wiederkehrend. Für andere ist es ein langsamer, schwelender Fortschritt. Trotz der Fortschritte in unserem Verständnis der Ursachen von Multipler Sklerose (MS) steht für die vielfältigen Erfahrungen der Patienten nur eine begrenzte Auswahl an Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Eine aggressive Behandlung mit immunmodifizierenden Medikamenten zu Beginn des Krankheitsverlaufs kann die Abnutzungserscheinungen der MS mildern, indem sie Rückfälle reduziert und den Angriff des Körpers auf Gehirnzellen verlangsamt. Es gibt jedoch keine Heilung für MS und es gibt nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenen Formen der Krankheit. Stammzelltherapien für MS erwiesen sich erstmals vor fast zwei Jahrzehnten als vielversprechende Kandidaten, doch ihr Erfolg in der Klinik war begrenzt, und das öffentliche Missverständnis dieser Therapien gefährdet ihre Legitimität.

„Stammzelle“ ist ein Sammelbegriff für jede Zelle, die sich in einen anderen Zelltyp differenzieren kann. Hämatopoetische Stammzellen (HSC) stammen aus dem Knochenmark und dienen der Auffüllung der Blutzellen. Forscher entwickelten ursprünglich ein Verfahren namens HSC-Transplantation (HSCT), bei dem HSCs aus dem Knochenmark eines Patienten entnommen werden, gefolgt von einer starken Depletion der Immunzellen und der Wiedereinführung von HSCs, um Blutkrebs zu behandeln. Jetzt untersuchen Wissenschaftler die HSCT zur Behandlung von MS.

Bei MS greift das Immunsystem fälschlicherweise Nervenzellen im Gehirn an. Forscher gehen davon aus, dass ein Versagen des Bremssystems proinflammatorischer Bahnen zu einer Entzündung des Gehirns führt. Der Grundgedanke hinter der HSCT bei MS besteht darin, dass sie eine Verbesserung bewirkt, indem sie das geschwächte Immunsystem auslöscht und von vorne beginnt. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass HSCs nach der Eliminierung adaptiver und angeborener Immunzellen das Immunsystem schrittweise wieder aufbauen (1). Die Entfernung der zerstörerischen Immunzellen ebnet den Weg für ein neues und verbessertes Immunrepertoire, einschließlich naiver T-Zellen, die dabei helfen, die Aktivität entzündlicher Krankheiten zu unterdrücken. Es gibt Hinweise darauf, dass HSCT für die Nische von Patienten zu Beginn ihres Krankheitsverlaufs am wirksamsten ist, wenn das Immunsystem am aktivsten ist, beispielsweise im Fall von schubförmig remittierender MS (RRMS) (2).

HSCT hat jedoch einige Nachteile. Die meisten HSCT-Studien sind Beobachtungskohortenstudien, und der Mangel an klinischen Studien, die HSCT direkt mit anderen zugelassenen Therapien vergleichen, erschwert das Verständnis der Vorteile des Verfahrens. Entscheidend ist, dass die starke Immunsuppression, die mit dem Verfahren einhergeht, mit einer Sterblichkeitsrate von drei bis fünf Prozent verbunden ist (2).

Während dies angesichts tödlicher Krebserkrankungen akzeptabel sein mag, stellt es für Menschen mit einer Krankheit wie MS ein großes Risiko dar. Daher bieten Ärzte HSCT derzeit nur Personen mit aktiver MS an, bei denen verfügbare Behandlungen versagt haben. Mehrere laufende klinische Studien, darunter die RAM-MS-, BEAT-MS- und StarMS-Studien, hoffen, Aufschluss darüber zu geben, wie HSCT im Vergleich zu verfügbaren Therapien abschneidet.

Mit der Zeit schädigt der anhaltende Angriff des Immunsystems die schützenden Myelinhüllen der Nervenzellen und führt zu Läsionen. Myelin ist eine Fettschicht, die die Zellen umhüllt und für die schnelle Kommunikation zwischen Nervenzellen verantwortlich ist. Progressive MS entwickelt sich im Laufe der Zeit als Folge einer fehlgeschlagenen Myelinreparatur. Während die HSCT Entzündungen wirksam beseitigt, gibt es kaum Belege dafür, dass sie das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder Patienten mit fortgeschritteneren Formen der MS Vorteile bringt.

Mesenchymale Stromazellen (MSCs) sind Stammzellen, die im Knochenmark und im Bindegewebe von Organen reichlich vorhanden sind. Zusätzlich zu ihren immunsuppressiven Eigenschaften sind diese vielfältigen Zellen multipotent und selbstreplizierend, was sie zu attraktiven Kandidaten für die Gewebereparatur macht. Die Forscher hoffen, dass MSCs die unkontrollierte Immunaktivität eindämmen und die Reparatur auf einen Schlag anregen werden.

Ich wäre sehr vorsichtig, da es sich um eine Phase-1-Studie handelt und starke Behauptungen gefährlich für das Fachgebiet, die Gemeinschaft, den Patienten und insbesondere für Phase-2-Studien sind, da sie zu einer falschen Wahrnehmung führen könnten. – Stefano Pluchino, Universität Cambridge

Die präklinischen Beweise sind vielversprechend. MSCs sezernieren Faktoren, die das Zellwachstum und -überleben fördern (3,4), die T-Zell-Proliferation unterdrücken (5) und die Produktion proinflammatorischer Zytokine hemmen (6). „Sie sind außerdem sehr wandernde Zellen und neigen daher dazu, Entzündungen oder geschädigte Bereiche aufzuspüren“, sagte Jeffrey Cohen, ein auf MS spezialisierter Neurologe an der Cleveland Clinic.

Obwohl MSCs bei Patienten mit MS im Allgemeinen sicher und gut verträglich sind, „sind die Wirksamkeitsdaten aus klinischen Phase-2-Studien sehr, sehr begrenzt“, sagte Stefano Pluchino, Neuroimmunologe an der Universität Cambridge.

Eine große Anzahl kleiner klinischer Studien (von denen viele unkontrolliert sind) hat zu gemischten Ergebnissen geführt (7). In einer hochkarätigen, placebokontrollierten Studie, der MESEMS-Studie, unterstützten die Forscher die Sicherheit einer einzelnen intravenösen Dosis von aus dem Knochenmark stammenden MSCs bei Menschen mit MS, konnten jedoch keine Hinweise auf eine verringerte Läsionsaktivität finden (8). . Im Gegensatz dazu ergab eine andere Studie, dass MSCs bei Patienten mit aktiver Erkrankung die Anzeichen einer Krankheitsaktivität reduzierten, darunter weniger Läsionen und verbesserte motorische und kognitive Funktionen (9). MSCs, die direkt in die Liquor cerebrospinalis infundiert wurden, führten bei diesen Messungen der Krankheitsaktivität zu einer stärkeren Reaktion als bei intravenöser Verabreichung (9).

Cohen und seine Kollegen haben kürzlich veröffentlicht, dass die Anpassung von MSCs ihre Reparaturfähigkeiten erweitern kann. In einer kleinen, unkontrollierten Phase-2-Studie mit Patienten mit fortschreitender MS modifizierten Forscher MSCs im Labor, um eine Reihe neurotropher Faktoren abzusondern, bevor sie sie wieder in die Liquor cerebrospinalis einführten (10). Neurotrophe Faktoren sind Moleküle, die das Zellwachstum und das Überleben fördern, und Wissenschaftler gehen davon aus, dass MSCs, die für die Freisetzung neurotropher Faktoren optimiert sind, die Reparatur beschädigter Nervenzellen fördern. Im Vergleich zu den Ausgangswerten der Liquor cerebrospinalis beobachteten die Forscher nach der Behandlung mit den modifizierten MSCs erhöhte neuroprotektive Faktoren und verringerte Entzündungsbiomarker. In dieser Studie führten Wissenschaftler MSCs in der Kulturschale einer Mischung aus neurotrophen Faktoren zu. Das langfristige Ziel des Teams besteht darin, bestimmte neurotrophe Faktoren mit besseren Patientenergebnissen zu verknüpfen.

Schäden an der schützenden Myelinscheide, die die Nervenzellen umgibt, und ein Verlust der Konnektivität zwischen Gehirnzellen dominieren die späten, inaktiven Phasen der MS. Es ist unwahrscheinlich, dass MSCs diese Probleme lösen können, da sie nur begrenzt in der Lage sind, in vivo zu Gehirnzellen zu reifen (11). Hierfür ist ein spezialisierterer Mechaniker erforderlich.

Neurale Stammzellen (NSCs) erneuern sich selbst und differenzieren sich im Gehirn zu Nerven- und Gliazellen. „In allen präklinischen MS-Modellen haben wir bemerkenswerte Hinweise auf die therapeutische Wirkung von NSCs beobachtet, die von dem, was erwartet wurde, bis zu dem, was überhaupt nicht erwartet wurde, reichten“, sagte Pluchino.

Zu diesen Ergebnissen zählen Hinweise auf eine Remyelinisierung, eine verminderte Glia-Narbenbildung und eine Verringerung der Makrophagen- und Mikroglia-Aktivierung im Gehirn (7, 11). „Das sind Erkenntnisse, die über die Jahre hinweg, in unabhängigen Labors und in den verschiedenen MS-Modellen konsistent sind“, sagte Pluchino.

Die Fähigkeit von NSCs, zu geschädigten Bereichen zu reisen und die strukturelle und funktionelle Reparatur zu fördern, macht sie zu hervorragenden Kandidaten für die Behandlung progressiver MS. Allerdings haben ethische Bedenken im Zusammenhang mit einer Quelle von NSCs – embryonalen Stammzellen – ihre klinische Studie bei MS behindert. Induzierbare NSCs (iNSCs), die direkt aus dem Gewebe eines Patienten induziert werden, und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) sind alternative Quellen für NSCs, die derzeit untersucht werden.

In diesem Bereich wird noch viel gearbeitet, sodass wir hoffentlich erste greifbare Fortschritte sehen können. – Jeffrey Cohen, Cleveland Clinic

Eine kürzlich in Nature Medicine veröffentlichte Phase-1-Studie hat die Machbarkeit und Sicherheit der Transplantation neuronaler Stammzellen in die Rückenmarksflüssigkeit von Menschen mit fortschreitender MS hervorgehoben (12). Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass NSCs den Spiegel entzündungshemmender und neuroprotektiver Faktoren in der Liquor cerebrospinalis erhöhen. Obwohl vielversprechend, „wäre ich sehr vorsichtig, da es sich um eine Phase-1-Studie handelt und starke Behauptungen gefährlich für das Fachgebiet, die Gemeinschaft, den Patienten und insbesondere für Phase-2-Studien sind, da sie zu einer Fehleinschätzung führen könnten“, sagte er Pluchino. Trotz der starken präklinischen Evidenz für NSCs gibt es immer noch wenige klinische Daten, die ihren Einsatz bei MS unterstützen.

Die Stammzelltherapie bei MS steckt noch in den Kinderschuhen. Insgesamt stehen Forscher bei der Implementierung einer zellbasierten Therapie vor mehreren technischen Herausforderungen und praktischen Komplikationen. Der Erfolg einer bestimmten Stammzelltherapie hängt von der Dosierung, dem Verabreichungsweg, der Stammzellquelle und dem Zeitpunkt der Verabreichung ab. Darüber hinaus behindert die Erfolgsbilanz kleiner, unkontrollierter klinischer Studien die Bewertung der Vorteile der Stammzelltherapie gegenüber derzeit verfügbaren Behandlungen für MS.

„In diesem Bereich wird noch viel gearbeitet, also werden wir hoffentlich erste greifbare Fortschritte sehen“, sagte Cohen.

Patienten, die an chronischen und schwächenden Erkrankungen wie MS leiden, sind verständlicherweise gespannt auf Fortschritte bei den verfügbaren Behandlungen. Auf der Suche nach wirksamen Behandlungen stoßen Patienten auf falsche Versprechungen über unbewiesene Therapien mit unbekanntem Nutzen und unbekannten Risiken.

Überall auf der Welt tauchen Stammzellkliniken auf, die die wundersamen Heilmittel der Stammzelltherapie vermarkten. Der Industrie ist es gelungen, die Bundesregulierung in den USA zu umgehen, indem sie behauptet, dass Stammzellen, am häufigsten MSCs, nur minimal manipuliert seien und daher nicht in den Zuständigkeitsbereich der FDA fielen (12, 13). „Es ist der wilde, wilde Westen“, sagte Pluschino.

Die laxe Nachverfolgung und Berichterstattung dieser Kliniken macht es schwierig, eine genaue Einschätzung der Schäden oder Vorteile zu erhalten, die durch diese unregulierte Therapie verursacht werden. Es gibt jedoch eindeutige Berichte über Infektionen, Blindheit und sogar Todesfälle (13). Die Vermittlung der Vorteile und Risiken von Stammzelltherapien an Patienten wird angesichts extremer Direktmarketingkampagnen in den sozialen Medien immer schwieriger. „Für die Öffentlichkeit wird es sehr schwierig, den Hype von der Wissenschaft zu trennen“, sagte Cohen.

Stammzellforscher setzen große Hoffnungen in diese Therapien, befürchten jedoch, dass unregulierte Kliniken die Legitimität des gesamten Fachgebiets beeinträchtigen könnten. Cohen und Pluchino verstehen den Wunsch der Patienten nach neuen Behandlungsmöglichkeiten, ermutigen aber diejenigen, die Stammzelltherapien suchen, zur Teilnahme an regulierten klinischen Studien.

Danielle kam 2021 als freiberufliche Wissenschaftsautorin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 an der Yale University und ist derzeit Postdoktorandin bei Weill Cornell Medicine.